元顺帝妥欢帖睦尔至正十三年，即1353年正月，张士诚秘密联络了十七名胆大的盐民，积极筹备武装暴动。事关重大，为了防止秘密泄露，张士诚他们把起义的地点选在了白驹场附近的草堰场。一天夜里，十八名热血盐民在草堰场的北极殿中歃血为盟，抄起挑盐用的扁担，在寒风中悄悄摸进盐警邱义的家中，把这个平日里为害乡邻的恶霸乱棍打死。随后，十八个人又冲进当地富户家中，打开仓库，把粮食和钱财分发给当地的老百姓，接着一把火把房屋烧了个干净。
张士诚建立新政权。在盐场干活的盐丁们正嫌工作太苦太累，于是共同推举张士诚为首，攻下了泰州。高邮府的知府李齐招降了他们，但是他们不久又叛逃出去，杀掉了行省参政赵琏，同时攻取了兴化，在德胜湖，即今天江苏兴化附近集结，有一万多人。元朝廷派人拿着“万户”的委任状去招降他们，张士诚嫌官太小，不接受。他用欺骗手段杀死了李齐，偷袭占据了高邮，自称“诚王”，国号“大周”，年号“天佑”。
元至正十四年九月，即1354年，张士诚树大招风，大元朝的丞相脱脱率百万大军来攻，把高邮团团围住，当时的张士诚，叫天不灵，呼地不应，悔得肠子都青，连扇自己嘴巴怪自己招摇惹事。最惨的是，他想投降都不行，脱脱铁定了心攻下高邮后要尽屠当地兵民，以在江南树威示警。人算不如天算，脱脱遭朝中奸臣算计，元顺帝一纸诏书把他就地解职押往吐蕃，半路毒酒赐死。至于那“百万大军”，一时星散，群龙无首，张士诚终能逃出生天，率一股人马逃出高邮当流寇去也。
元至正十六年二月，即1356年，张士诚攻陷平江，即今江苏苏州市，接着又攻陷湖州、松江及常州等路。他把平江，即今天的苏州改为隆平府，张士诚从高邮迁都到这里。就以承天寺为办公场所，盘腿坐在大殿中，在梁上射三箭作为标识。这一年，朱元璋也攻下集庆，即今江苏南京市，派遣杨宪向张士诚传达友好的意思。在给张士诚的信中，朱元璋写道：“过去东汉初年，甘肃天水隗嚚称雄，现在足下也在姑苏称王，事势相等，我十分为足下高兴。与邻邦保持友好，各自安守辖境，这是古人崇尚的美德，我心里十分仰慕。希望今后我们能够互通信使，不要被谗言所迷惑，致使产生边界纠纷。”张士诚收到朱元璋的信，扣住杨宪，也不回信。后来竟然派遣水军进攻镇江，结果被徐达在龙潭击败。朱元璋随即派徐达和汤和攻常州。张士诚派兵来援救，大败，损失了姓张和姓汤的两员战将，这才写信求和，请求每年送给明军粮食二十万石，黄金五百两，白金三百斤。朱元璋回信，限令他放回杨宪，每年只要送五十万石粮食就行了。张士诚又不搭理了。
早先张士诚攻下平江，即苏州，随即就派兵攻嘉兴。结果当地驻军元朝的守将、苗族大帅杨完者多次打败张士诚的军队。于是他派张士德绕道攻破杭州。杨完者回兵救援，张士德又吃了败仗，逃了回来。次年，朱元璋派耿炳文攻取长兴，徐达攻取常州，吴良等攻取江阴，张士诚的军队西面、南面都被堵住，势力逐渐衰落。不久，徐达率兵攻下宜兴，然后进攻常熟。张士德迎战失败，被前锋赵德胜活捉。张士德，小名叫九六，善于打仗，有谋略，能得将士的喜欢，浙西地区都是他打下来的。张士德被捉住后，张士诚非常郁闷。朱元璋想留在张士德来招降张士诚。张士德派人偷偷地给张士诚送信，叫他投降元朝。于是张士诚就决定请求向元军投降。江浙行省右丞相达识帖睦迩将此事报告给朝廷，元朝廷封张士诚为太尉，他手下的文武官员都按级别封了官。张士德押送到金陵，即今天的南京以后，拒绝进食，最后饿死。张士诚虽然不再称王，但是，仍然和以前一样拥有武装和土地。达识帖睦迩在杭州与杨完者有矛盾，私下里召来了张士诚的军队。张士诚派史文炳偷袭杀掉杨完者，就占据了杭州。顺帝派人向张士诚要粮，赐给他龙衣和御酒。张士诚从海上往大都送粮十一万石，每年都送这么多。这样，张士诚更加骄横，让他的部下歌功颂德，要求元朝廷封他为王，元朝廷没有答应。
张士诚盛极而衰。元至正二十三年，即1363年九月，张士诚又自立为吴王，尊他的母亲曹氏为王太妃，按照王的身份地位设置属官，在城里另外建造了府第。他让弟弟张士信为浙江行省左丞相，把勾结他袭击杨完者的达识帖睦迩囚禁在嘉兴。元朝廷再来要粮食就不给了。他手下有个参军叫俞思齐，字中孚，泰州人，劝谏张士诚说：“过去我们是‘贼’的身份，当然可以不给大都送粮，现在是元朝的臣子，怎么可以不进贡粮食呢？”张士诚大怒，去推桌案，结果扑到在地。俞思齐看劝不动他，就装病逃走了。那时，张士诚占据的地盘，南到绍兴，北超过徐州，到达济宁的金沟，西边占据汝宁府、颍州、濠州、泗州，东边直到大海，纵横两千余里，带甲的将士数十万。以弟弟张士信和女婿潘元绍为心腹，以左丞徐义、李伯升、吕珍为爪牙，以参军黄敬夫、蔡彦文、叶德新等人为智囊团，以元朝的学士陈基、右丞饶介掌管秘书工作。他还喜欢招揽宾客，所赠送的车马、居室、家具之类很多。那些侨居在杭州和当地贫穷无依靠的人都争着来投靠他。
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